인간 게놈의 비밀을 밝히기 위해 엄청난 진전이 이루어졌는데 왜 우리는 대부분의 행성에 대한 유전 정보를 놓치고 있습니까?
2020년 여름, 대장암에 걸린 63세의 아프리카계 미국인 여성이 메릴랜드 주 베데스다에 있는 국립 보건원(NIH) 임상 센터에서 플루오로피리미딘으로 알려진 일반적인 화학 요법으로 치료를 받았습니다 . 그러나 앞으로 몇 주 동안 그녀는 범혈구감소증(적혈구, 백혈구 및 혈소판의 급격한 감소)으로 알려진 심각한 부작용이 나타나 집중 치료를 받아야 했습니다.
이런 반응은 의외로 흔하다. 매년 영국에서 약 38,000명의 암 환자 와 미국에서 약 154,000명의 환자가 플루오로피리미딘 기반 치료를 시작합니다. 플루오로피리미딘은 생명을 구하는 데 도움이 되지만, 이러한 약물을 투여받는 사람들의 20~30% 는 신체가 약물을 처리하는 데 어려움을 겪기 때문에 더 낮은 용량이 필요합니다. 표준 용량을 투여하면 중증에서 치명적까지 다양한 반응이 나타납니다.
많은 약물 부작용과 마찬가지로, 이것은 적어도 부분적으로 인간 게놈 , 수십억 개의 문자 또는 우리의 DNA를 구성하는 화학 염기의 문자열의 변이로 인한 것으로 생각됩니다. 그러나 모든 인간은 게놈의 99.9%를 공유하지만 나머지 0.1%는 개인마다, 또는 민족마다 현저하게 다릅니다. 수백에서 수백만 개의 염기가 될 수 있는 특정 유전자 뒤에 있는 기본 서열의 차이는 우리의 건강에 심오하고 광범위한 결과를 초래할 수 있습니다.
최근 몇 년 동안 유전적 염기서열 분석 연구는 일부 사람들이 플루오로피리미딘에 그렇게 심하게 반응하는 이유를 밝히기 시작했으며, 가능한 원인으로 신진대사에 관여하는 DPYD라는 유전자의 4가지 변이를 찾아냈습니다. 전 세계의 의료 시스템은 이제 화학 요법 용량을 결정하기 전에 특정 암 환자의 DNA를 시퀀싱하고 이 네 가지 변이 각각에 대한 스크리닝을 시작했습니다.
유일한 문제는 이러한 연구가 전적으로 백인, 또는 유전학자들이 말하는 것처럼 "유럽 조상의 개인"에 대해 수행되었다는 것입니다. 다양한 DPYD 변종이 다른 민족의 사람들에게 경고 신호 역할을 할 수 있지만, 어떤 변종이 다른 인종 그룹에 가장 적합한지 확신할 수 있는 충분한 데이터가 없습니다. 영국 리버풀 대학의 약리학자인 무니르 피르모하메드(Munir Pirmohamed)는 "소수 민족 환자는 일반적으로 기존의 약물 용량을 투여받습니다. "이러한 환자 중 일부는 이러한 약물을 대사하는 능력에 영향을 미치는 다른 민족별 변이를 가지고 있지만, 우리는 주로 알지 못하기 때문에 현재 이들에 대한 유전자형을 지정하지 않습니다."
이것은 Pirmohamed와 같은 과학자들이 "게놈 격차"라고 부르는 현상의 한 예일 뿐이며, 이 현상은 해결되지 않으면 의료 전반에 광범위한 영향을 미치고 기존 불평등을 악화시킬 수 있습니다. 게놈 시퀀싱의 비용 감소는 치료를 보다 정확하고 개인화할 수 있는 의료 혁명을 가져올 것으로 예측되었지만 모든 사람이 혜택을 볼 수 있는 것은 아니라는 사실을 간과하는 경우가 많습니다.

DNA의 이중 나선 구조가 거친 흑백 이미지로 처음 드러난 지 70년이 지났다. 그 이후로 그것이 암호화하는 유전 정보에 대한 우리의 이해는 엄청나게 발전했지만 이러한 통찰력은 우리 종의 놀라울 정도로 좁은 부분에서 나온 것입니다. 전체 인종 그룹의 정보가 누락되었습니다. 그렇다면 왜 우리의 유전적 구성에 대한 그림이 여전히 그렇게 흐릿한 것일까요?
지금까지 기존 게놈 연구의 86%는 백인 유럽인에게서 수집한 데이터를 기반으로 합니다. 그 이유는 무수히 많고 복잡합니다. 예를 들어 대부분의 대규모 시퀀싱 프로젝트는 주로 서구 세계에 위치합니다. 잠재적인 새로운 치료법 에 대한 많은 임상 시험 도 종종 다른 인종 그룹과의 관계에 실패하고 그다지 다양하지 않은 바이오뱅크에 의존하는 경향이 있습니다. 소외된 인구와 그 가족과 함께 일하는 펜실베니아 주립 대학의 역학자 Lindsay Fernández-Rhodes는 바이오뱅크가 부주의하게 의료 센터 근처에 사는 부유한 지역의 사람들을 주로 모집하게 되었기 때문이라고 설명합니다.
Fernández-Rhodes는 "대부분의 바이오뱅크는 지역 집수 지역을 반영하며 미국에서는 주로 건강 보험이 있는 바이오뱅크를 포함합니다."라고 말합니다. "유전체학에서 연구되고 있는 사람과 그러한 정보가 가장 필요한 사람 사이의 현재 격차를 좁히기 위해서는 체계적인 재투자가 필요합니다. 예를 들어, 아프리카계 미국인 및 라틴계와 같은 소수 인종 그룹은 절박한 비만의 부담을 짊어지고 있으며 여전히 과소 연구되고 있습니다."
그 결과 현재 많은 의료 시스템이 대규모 시퀀싱 프로젝트에서 확인된 유전자 변이를 기반으로 유전성 심장 질환 이나 암을 진단하는 방법으로 유전자 검사를 제공하고 있지만 이러한 검사에 대한 환자 경험은 인종 그룹마다 크게 다를 수 있습니다. 일부 연구에서는 유럽인보다 아프리카인의 예측 정확도가 4.5배 낮다는 사실을 발견했습니다.
미국 국립 인간 게놈 연구소(NHGRI)의 임상 조사관인 닐 핸차드(Neil Hanchard)는 "비유럽계 혈통의 사람들은 자신의 유전자 변이가 희귀하지 않은데도 잘못 불리게 될 가능성이 더 높으며, 이는 잠재적으로 오진으로 이어집니다."라고 말했습니다.
영국에서는 심장(Heart)이라는 새로운 NHS 시범 계획이 현재 진행 중입니다. 다유전자 위험 점수라는 기술을 사용하여 향후 10년 이내에 사람이 심혈관 질환에 걸릴 가능성이 있는지 여부를 예측할 수 있는지 여부를 평가하는 것입니다. 이는 대규모 게놈 연관 연구(GWAS)를 통해 질병과 연결된 유전자 변이의 조합을 사용하여 질병 위험을 추정합니다. 그러나 다유전자 위험 점수를 사용하는 윤리는 데이터가 다른 인종 그룹과 관련이 없기 때문에 많은 연구자에 의해 의문이 제기되었습니다 .
우리는 대규모로 다양한 인구로부터 의료 및 유전 정보를 수집하기 위해 주로 유럽 출신 인구에 대한 역사적인 연구에서 전환해야 합니다. - David Reese
영국 웰컴 생어 연구소(Wellcome Sanger Institute)의 연구원이자 환자 및 가족과 협력하여 게놈 검사에서 나온 정보를 해석하는 데 도움을 주는 카운슬러인 Sasha Henriques는 많은 커뮤니티가 이미 유전 의학에 대한 특정 불신을 품고 있다고 말합니다. 연구에 참여할 가능성이 낮아집니다.
"유전적 오디세이는 가족, 특히 이미 소수자이거나 불우한 집단에 속한 사람들에게 큰 부담입니다."라고 그녀는 말합니다. "진단이 지연되고 예측이 정확하지 않으면 건강 결과에 부정적인 영향을 미쳐 전문 서비스에 대한 의뢰가 느려지므로 가장 적절한 치료 또는 증상 관리가 지연되거나 놓칠 수 있습니다."
그러나 게놈 격차의 영향을 받는 것은 소수 집단만이 아니다. 대부분의 유전 연구가 북미 또는 유럽에서 이루어졌기 때문에 우리는 아프리카, 중남미, 중동 및 동남아시아의 유전적 지형에 대해 거의 알지 못합니다. 이러한 집단을 연구하면 게놈 의학이 그들에게 더 관련성이 있을 뿐만 아니라 모두에게 도움이 되는 새로운 약물로 이어지는 인간 게놈에 대한 새로운 발견을 얻을 수 있습니다.
이에 대한 한 가지 적절한 예는 Dallas Heart Study 입니다 . 아프리카계 미국인이 연구에 포함되도록 함으로써 연구자들은 PCSK9라는 유전자가 저밀도 콜레스테롤을 낮출 수 있음을 발견했습니다. 10여 년 후, 제약회사인 암젠(Amgen)은 심혈관 질환의 가족력이 있는 모든 인종의 환자에게 투여되는 최초의 PCSK9 억제제 약물을 공개했습니다 .
이러한 성공 사례에도 불구하고 제약 회사 경영진은 아프리카 또는 라틴 아메리카 사람들에게 불균형적으로 영향을 미치는 고혈압, 뇌졸중, 당뇨병 및 만성 신장 질환과 같은 다른 만성 질환에 대한 답을 찾으려면 게놈 격차를 해소하기 위해 훨씬 더 많은 조치가 필요함을 인정합니다. 유산.
Amgen의 연구 및 개발 부사장인 David Reese는 "Biobanks와 시퀀싱 노력이 세계의 다른 지역에서 확립되기 시작했습니다."라고 말합니다. "우리는 대규모로 다양한 인구로부터 의료 및 유전 정보를 수집하기 위해 주로 유럽 출신 인구에 대한 역사적인 연구에서 전환해야 합니다."
게놈 금광
2년 전 나이지리아의 생명공학 스타트업 54gene은 나이지리아 전역에서 성인 100,000명의 DNA를 시퀀싱하는 획기적인 이니셔티브를 시작했습니다.
이전에 아프리카의 유전 연구는 다른 세계에 비해 거의 무시할 정도였습니다. 전 세계에서 약 100만 개의 게놈이 연구된 것과 비교하여 단지 5,000-10,000개의 아프리카 게놈이 연구되었습니다. 2022년 현재 GWAS 연구 데이터의 0.14%만이 아프리카인에게서 나옵니다.
그러나 인간 게놈과 건강 사이의 다층적 관계를 진정으로 이해하려면 아프리카는 미개척 정보의 금광을 나타냅니다. London School of Hygiene and Tropical Medicine의 나이지리아 컴퓨터 유전학자인 Segun Fatumo는 대륙 전체에 2,000개 이상의 언어 그룹이 있다고 설명합니다. 이들 각각은 200,000년 동안 내부 결혼과 번식이 일어난 부족에 해당합니다. 이 모든 것이 아마도 지구상에서 가장 다양한 유전적 프로필에 기여할 것입니다.

기회를 제공하는 것은 바로 이 변형입니다. 이전에 분석된 적이 없는 다양한 형태의 공통 유전자를 가진 집단을 연구하면 인간 생물학에 대한 새로운 통찰력을 얻을 수 있으며 새로운 약물 표적을 생성하는 데 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 아프리카계 사람들에 대한 유전 연구에서는 PCKS9 유전자 코드의 미묘한 변화가 콜레스테롤에 영향을 미쳐 차세대 지질 강하제로 이어질 수 있음을 확인했습니다.
"나이지리아만 보면 300개 이상의 다양한 민족과 500개 이상의 언어가 있습니다"라고 나이지리아 100,000 게놈 프로젝트를 조정하는 데 도움을 준 Fatumo는 말합니다 . "따라서 사람들은 정말 다르고 유전학에서도 나타납니다. 우리가 흥미진진한 의학적 발견을 계속하려면 아프리카 사람들을 연구해야 합니다."
이 프로젝트는 Wellcome Sanger Institute의 AGVP( African Genome Variation Project ) 및 국제적으로 자금을 지원받는 H3Africa(Human Heredity & Health in Africa) 이니셔티브와 같은 기존 이니셔티브의 약속을 기반으로 몇 가지 흥미로운 결과를 도출하기를 희망합니다 .
AGVP는 사하라 사막 이남 아프리카 전역에서 수천 명의 개인 게놈을 시퀀싱함으로써 검증될 경우 전 세계 아프리카계 사람들의 화학 요법 독성에 대한 취약성을 정확히 지적하는 데 사용될 수 있는 새로운 유전자 변이체를 식별했습니다 . Covid-19 대유행 기간 동안 H3Africa가 주도한 연구 에 따르면 대륙 전역의 상당한 비율의 사람들이 당시 잠재적 치료제로 추진되고 있던 하이드록시클로로퀸에 대한 부작용 위험에 처하게 만드는 유전자 변이를 가지고 있음이 입증되었습니다. 바이러스.
개발되지 않은 유전적 다양성을 가진 다른 국가, 특히 중남미에서 최근 프로젝트를 통해 유사한 돌파구가 만들어졌습니다. 제약회사 Regeneron이 자금을 지원한 2021년 연구는 멕시코에서 수만 명의 개인의 게놈을 시퀀싱하고 BMI에 상당한 영향을 미치는 것으로 보이는 GPR75라는 유전자의 형태를 확인했습니다 . GPR75의 특정 변종을 가진 사람들은 기존 사본을 가진 사람들보다 평균 5.3kg(12lbs)이 적고 비만일 가능성이 절반이었습니다. 과학자들은 현재 이것이 비만 약물에 대한 새로운 약물 표적을 형성할 수 있는지 여부를 조사하고 있습니다.
그러나 나이지리아 100,000 게놈 프로젝트가 다른 점은 특히 더 많은 아프리카 과학자들이 이러한 발견을 발견하고 상업화하는 데 앞장서도록 권한을 부여하는 것을 목표로 한다는 것입니다. Fatumo는 저소득 국가에서 너무 많은 유전 연구가 국제 팀이나 글로벌 제약 회사에 의해 조정되어 샘플을 수집하고 연구한 사람들에게 거의 돌려주지 않는다고 말합니다.
대신 그는 지역 문화를 실제로 이해하는 과학자들이 주도하여 유전 과학에 회의적일 수 있는 아직 연구가 덜 된 커뮤니티의 신뢰와 참여를 얻을 수 있도록 이러한 이니셔티브가 더 많이 필요하다고 생각합니다." 아프리카의 더 많은 사람들이 대륙 자체의 유전체학 의제를 작성하고 이 과학자들이 유전체 세계의 리더가 되도록 도울 수 있는 위치에 있기를 바랍니다."라고 그는 말합니다.
정보 집계
10년 전, 매사추세츠주 케임브리지에 있는 브로드 연구소(Broad Institute)의 과학자 그룹은 유전학 연구의 파편화된 특성에 약간 좌절했습니다. 개인 그룹을 연구하고 특정 질병과 관련이 있는 것으로 보이는 유전자 변이를 식별하는 것이 그 어느 때보다 쉬워졌지만 오경보 문제가 커졌습니다.
유전 연구의 다양성을 개선한 주요 결과 중 하나는 의사가 곧 더 이상 인종을 사용하여 임상 결정을 내리지 않을 것이라는 점입니다.
유전학자 하이디 렘(Heidi Rehm)과 대니얼 맥아더(Daniel MacArthur)는 희귀한 아동기 질병과 관련이 있는 유전자 돌연변이 사례를 점점 더 많이 접하게 되었지만 나중에 더 크고 다양한 개인 표본을 사용했을 때 연관성이 입증되지 않았습니다. MacArthur는 이전에 병원성으로 기술된 200개의 서로 다른 유전자 변이를 평가한 보고서를 발견했습니다 . 보다 엄격한 분석이 적용되었을 때 단 9개만이 테스트에 통과했습니다.
"우리는 더 다양한 데이터가 있다면 더 많은 변이에 대한 병원성을 배제할 수 있을 뿐만 아니라 다양한 집단에서 실제로 원인이 되는 변이에 대한 병원성의 증거를 구축하여 해당 집단에서 유전적 진단 비율을 높일 수 있다는 것을 깨달았습니다."라고 Rehm은 말했습니다.
Rehm과 MacArthur는 모두 게놈 과학의 이러한 결함이 실생활에 미치는 영향에 경각심을 느꼈습니다. 그들은 아기를 낙태시키고 있는 환자들에 대해 읽었는데 , 모두 DNA의 변이가 태아가 심각한 질병에 걸리기 쉬울 수 있다는 것을 시사한다는 근거로, 이러한 연관성은 종종 잘못된 경보로 판명되었습니다 .
그들은 유전학자들에게 특정 변이를 연구하고 다양한 집단에서 그것이 실제로 얼마나 흔하고 병원성이 있는지 평가할 수 있는 자원을 제공하기 위해 전 세계 연구에서 수집된 데이터를 집계하는 단일 게놈 정보 소스를 만들기로 결정했습니다. 현재 형태에서는 게놈 집계 데이터베이스 (gnomAD) 로 알려져 있으며 70,000개 이상의 게놈과 게놈의 단백질 코딩 부분인 750,000개 이상의 엑솜을 포함합니다.
대부분의 대규모 게놈 연구와 비교할 때 gnomAD는 보다 다양한 범위의 개인으로부터 정보를 수집하는 데 비교적 성공적이었습니다. 데이터의 43%는 비유럽 아시아인, 12.5%는 라틴계, 8.8%는 아프리카인 또는 아프리카계 미국인, 3.7%는 아슈케나지 유대인입니다. 전 세계의 유전학자들은 이미 이 정보를 사용하여 특정 유전자 변이체를 병원성에서 양성으로 재분류할 수 있었습니다.
Henriques는 "데이터 세트의 다양성과 관련된 문제를 해결하는 것은 복잡한 문제이지만 일부 성공을 거두었습니다."라고 말합니다. "특히 gnomAD와 같은 이니셔티브는 심장 유전자의 재분류를 허용하는 더 다양한 데이터를 대량으로 산출했습니다."
그러나 유전적 다양성을 이해하는 데 있어 우리는 여전히 겉핥기 수준에 불과하며, 전 세계의 많은 고유한 개체군은 사실상 연구되지 않은 상태입니다. 새로운 이니셔티브가 항상 시작되고 있지만 MacArthur는 현재 호주의 원주민 커뮤니티 및 기타 다양한 인구를 시퀀싱하는 프로젝트를 이끌고 있습니다 . 우리는 여전히 오세아니아, 동남아시아, 북아프리카 및 중동의 게놈 데이터가 거의 없습니다.
후자의 지역 은 유전학자들이 많은 사람들이 같은 조상으로부터 내려오는 높은 비율의 혈족 관계로 설명하는 정보의 중요한 보고 로 생각됩니다 . "이것은 더 높은 비율의 유전병으로 이어질 수 있습니다."라고 Rehm은 말합니다. "유전 질환을 가진 개인을 연구하면 질병의 원인과 질병에서 파괴된 유전자의 기능을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다."
그러나 과학자들이 이에 대해 점점 더 인식하게 되었지만 이 정보를 수집하려는 노력은 이 지역의 많은 국가를 황폐화시킨 정치적 긴장, 경제 위기 및 분쟁으로 인해 방해를 받았습니다. 유전병에 붙은 낙인은 종종 가족들이 연구 프로젝트에 참여하는 것을 단념시켰고, gnomAD와 같은 국제 집계 이니셔티브는 중동 국가들이 존재하는 게놈 데이터를 공유하지 않거나 공유할 수 없음을 발견했습니다.
그 결과 유럽과 미국에서 연구의 다양성을 개선하기 위한 적극적인 노력을 통해 가장 큰 진전이 이루어지고 있으며 NIH의 새로운 All of Us 프로그램은 특히 소외된 그룹 모집에 중점을 두고 있습니다. Genomics England는 또한 아프리카 또는 카리브해 혈통의 영국 국민을 위한 유전학 연구 참여의 장벽을 이해하고 극복하는 방법을 찾기 위해 다양한 연구를 의뢰했습니다.
Henriques는 "유전체학 연구에서 다양성이 부족한 이유 중 일부는 참여 및 채용 프로세스가 수행되는 방식 때문입니다."라고 말했습니다. "연구에서 제외된 지역 사회 및 인구와의 의미 있는 대화는 임상 및 연구 인력의 개선된 민족 대표와 함께 중요합니다. 이는 연구 모집을 개선하는 것으로 나타났습니다."
그러나 멀리 떨어져 있는 유전체학 연구의 미래는 특히 아프리카 대륙에서 더욱 취약해 보입니다. H3Africa는 지난 10년 동안 NIH와 Wellcome Trust로부터 1억 7,600만 달러(1억 4,700만 파운드)의 보조금을 지원받았지만, 그 자금 흐름은 2022년에 종료되고 그 미래는 불투명합니다. H3Africa의 일환으로 자금을 지원받은 아프리카 교수들이 인간 유전학에서 약물 내성 박테리아의 게놈 연구와 같은 저렴한 대안으로 선회하기로 결정했다는 보고가 있습니다. 다른 사람들은 유전자 연구에 투자하는 것의 가치에 의문을 제기하기까지 했으며, 그러한 돈이 금연 및 건강한 식습관 캠페인과 같은 보다 즉각적인 공중 보건 혜택을 제공하는 프로젝트에 더 잘 사용될 수 있다고 주장했습니다.
나이지리아의 100,000개 게놈 프로젝트가 새로운 약물 표적을 찾고 검증하는 데 직접 사용할 수 있는 데이터를 제공한다면 인식이 바뀔 수 있지만 이 주력 이니셔티브도 외부 요인에 취약할 수 있습니다. 이 프로젝트에 자금을 지원하고 있는 54gene은 해외 투자자들 로부터 상당한 자금을 지원받았지만 회사는 2022년 글로벌 경제 혼란 속에서 어려움을 겪기 시작했습니다 . ).
그러나 전문가들은 전 세계 의학의 미래를 개선하기 위해 이 연구에 투자할 자금을 계속 찾는 것이 중요하다고 말합니다. Rehm은 유전 연구의 다양성을 개선한 주요 결과 중 하나는 의사들이 더 이상 임상 결정을 내리는 데 더 이상 인종을 사용하지 않을 것이라고 예측합니다.
"이것은 과거에 특정 의학 분야에서 사용되었으며 현재 많은 데이터가 이것이 여러 수준에서 나쁘다는 것을 보여주고 있습니다."라고 그녀는 말합니다. "대신 우리는 유전적 요인에서 환경적 요인에 이르기까지 실제적인 차이점을 발견하고 문제가 많은 인종적 배경에서 추론하는 것이 아니라 결정을 안내하는 구체적이고 객관적인 측정을 사용할 것입니다."
Fatumo는 나이지리아의 100,000 게놈 프로젝트 이전에 아프리카에서 가장 큰 시퀀싱 연구에 6,400명이 포함되었다는 점을 지적하면서 우리가 올바른 방향으로 나아가고 있다고 생각합니다. 그러나 그는 아직 갈 길이 멀다고 경고한다.
"엄청난 차이지만, 넓은 관점에서 보자면, 아프리카 대륙의 유전적 다양성을 완전히 포착하기 위해 염기서열을 분석하려면 아프리카에서 300만 개의 게놈이 필요하다고 계산한 네이처(Nature) 논문이 있었습니다."라고 그는 말합니다. "우리는 게놈 불평등을 해결하기 위해 많은 이야기, 이야기, 이야기를 보았지만 이제 실제로 취해야 할 조치가 더 필요합니다."
게놈 너머
인간 게놈 프로젝트가 "완료"된 지 20년이 되었습니다. 그러나 인간의 "생명의 책"을 배열하고 매핑하려는 노력은 단지 시작에 불과하다는 것이 곧 명백해졌습니다. 인간 게놈에 대한 연구는 우리 몸을 움직이게 만드는 원인과 다르게 작동하는 이유에 대한 질문을 끝내는 것과는 거리가 멀고, 누구도 상상할 수 없었던 훨씬 더 복잡한 그림을 보여주었습니다. 비욘드 더 게놈(Beyond the Genome)은 지난 20년 동안 유전학에 대한 이해의 패러다임 변화를 조사합니다. 여기에는 유전자의 영향이 얼마나 광범위할 수 있는지, 그리고 우리가 건강과 생활 방식을 통해 우리 자신의 DNA에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 포함됩니다.
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