CAR T 세포는 노화 세포를 표적으로 삼아 생쥐의 연령 관련 감소를 줄입니다.

Cold Spring Harbor Laboratory(CSHL) 팀이 이끄는 연구진은 노화에 따라 유기체에 축적되고 많은 질병을 담당하는 것으로 생각되는 노화 세포를 표적으로 하는 노화 방지 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 치료법을 개발했습니다. 나이가 들면서 생기는 질병.

조교수 Corina Amor Vegas, MD, PhD가 이끄는 팀은 노화된 쥐를 대상으로 세놀리틱 CAR T 세포 치료법을 테스트한 결과, 치료법이 대사 장애(예: 포도당 내성 개선)를 개선하고 운동 능력을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 고무적으로, 노화 세포를 표적으로 하는 CAR T 세포를 사용한 단일 치료는 쥐에서 장기적인 치료 및 예방 효과를 나타냈습니다.

과학자들은 Nature Aging 에 " 노화 관련 대사 장애에 대한 세놀리틱 CAR T 세포의 예방 및 장기 효능 " 이라는 제목의 논문을 통해 연구 결과를 보고했으며, "우리의 연구는 다음과 같은 원리 증명 증거를 제공합니다. 세놀리틱 세포치료제는 생리적 노화와 관련된 증상을 개선할 수 있습니다.”

노화 세포는 복제를 멈추는 세포입니다. 나이가 들면서 우리 몸에 축적되어 해로운 염증을 일으킵니다. 연구팀은 “세포노화는 안정적인 세포주기 정지와 염증성 사이토카인과 기질 리모델링 효소를 포함하는 노화관련 분비 표현형(SASP)의 생성을 특징으로 하는 스트레스 반응 프로그램”이라고 설명했다. 나이가 들수록 조직 손상 증가와 면역체계 기능 저하로 인해 노화 세포가 축적되고, 이는 "...다양한 연령 관련 조직 병리를 유발하는 만성 전염증성 환경"을 생성합니다. 현재 이러한 세포를 제거할 수 있는 여러 가지 약물이 존재하지만 대부분은 시간이 지남에 따라 반복적으로 복용해야 합니다.

노화 세포(파란색)는 나이가 들수록 축적됩니다. CAR T 세포는 이를 찾아 파괴하도록 프로그래밍될 수 있습니다. 위 이미지는 어린 새끼일 때 CAR T 세포로 치료받은 늙은 쥐의 건강한 췌장 조직 샘플을 보여줍니다. [아모르베가스연구소/콜드스프링하버연구소]

대안으로 Amor Vegas와 동료들은 노화 세포를 표적으로 삼는 접근 방식으로 CAR T 세포로 전환했습니다. “소분자와 달리 CAR T 세포는 표적 항원이 정상 조직과 비교하여 표적 세포에서 차별적으로 발현되기만 하면 됩니다. 게다가 '살아있는 약물'로서 이러한 치료제는 단회 투여 후에도 수년간 강력한 효과를 지속하고 중재할 가능성이 있습니다.”라고 그들은 덧붙였습니다.

 

연구팀은 이전에 노화 세포에서 상향 조절되는 세포 표면 단백질 uPAR을 표적으로 하는 CAR T 세포가 어린 쥐의 노화 세포를 고갈시키고 간 섬유증을 역전시킬 수 있음을 보여주었습니다. 새로 보고된 연구에서 팀은 CAR T 세포가 노화된 쥐의 노화 세포를 안전하게 제거할 수 있는지 여부와 건강 수명에 미치는 영향을 조사했습니다.

그들은 uPAR CAR T 세포가 나이든 쥐의 노화 세포를 제거하여 더 건강한 삶을 살 수 있다는 것을 발견했습니다. CAR T 세포로 치료된 동물은 체중이 감소하고 신진대사와 포도당 내성이 개선되었으며 신체 활동이 증가한 것으로 나타났습니다. 관찰된 모든 이점은 조직 손상이나 독성 없이 나타났습니다. 연구팀은 “이러한 결과는 uPAR CAR T 세포가 자연적으로 노화된 생쥐의 조직에서 노화된 uPAR 양성 세포를 안전하고 효과적으로 제거하고 연령에 따른 대사 및 신체 기능 장애를 개선할 수 있음을 보여준다”고 보고했다.

나이든 쥐의 대사증후군과 관련된 많은 특징은 고지방식이(HFD)를 제공한 어린 동물에서도 재현될 수 있습니다. "... 실제로 비만은 '노화 시계'를 가속화하는 것으로 설명되었습니다."라고 팀은 지적했습니다. 보고된 연구에서 팀은 HFD를 먹인 어린 쥐를 대상으로 세놀리틱 CAR T 세포 치료법도 테스트했습니다. "...우리는 비만과 대사 스트레스를 유발하는 HFD를 생쥐에게 먹임으로써 대사증후군을 모델링했습니다."라고 그들은 덧붙였습니다. 이들 동물에서 CAR T 세포 치료는 대조 동물과 비교했을 때 체중 감소, 공복 혈당 수치 개선, 포도당 및 인슐린 내성 개선과도 관련이 있었습니다.” 아마도 현재 연구에서 가장 눈에 띄는 관찰은 uPAR CAR T 세포가 노화와 식이로 인한 대사 저하를 둔화시키기 위해 예방적으로 작용하는 능력이었을 것입니다.”라고 그들은 썼습니다. 베가스는 “늙은 쥐에게 이 약을 주면 활력을 되찾게 됩니다. 어린 쥐에게 주면 나이가 더 천천히 들어갑니다. 현재로서는 다른 어떤 치료법도 이를 수행할 수 없습니다.”

CAR T 세포로 치료받은 어린 쥐는 노화가 더 느려지고 비만이나 당뇨병과 같은 자연적인 노화 관련 질환으로부터 보호를 받습니다. 위의 만화는 CAR T 세포로 치료된 어린 쥐를 보여주며, 두 달 동안 고지방 식단을 먹였습니다. 차트는 동일한 식이 요법을 받은 치료되지 않은 쥐와 비교하여 치료된 쥐의 체중이 더 낮았다는 것을 보여줍니다.

아마도 CAR T 세포의 가장 큰 힘은 수명일 것입니다. 연구팀은 어린 나이에 한 번만 복용해도 평생 영향을 미칠 수 있다는 사실을 발견했습니다. 연구팀은 보고서에서 “중요하게는 이러한 세놀리틱 CAR T 세포를 한 번 투여하면 장기적인 치료 및 예방 효과를 얻을 수 있다는 점”이라고 지적했습니다. 이 단일 치료법은 비만이나 당뇨병과 같이 노년기에 흔히 발생하는 질환을 예방할 수 있습니다. “소분자를 기반으로 한 세놀리틱 접근법과 달리, uPAR CAR T 세포는 단 한 번의 저용량 투여 후에도 장기간 지속되는 효과를 나타내어, 생쥐를 젊거나 각각 HFD”라고 덧붙였습니다.

"T 세포는 기억력을 발달시키고 신체에 매우 오랫동안 지속되는 능력을 갖고 있는데, 이는 화학 약물과는 매우 다릅니다."라고 Vegas는 말했습니다. “CAR T 세포를 사용하면 이 한 가지 치료를 받을 수 있는 잠재력이 있으며 그게 전부입니다. 만성 병리학의 경우 이는 큰 이점입니다. 하루에 여러 번 치료가 필요한 환자와 주입을 받은 후 몇 년 동안 치료를 받는 것을 생각해 보십시오.”

CAR T 세포는 다양한 혈액암을 치료하는 데 사용되어 왔지만 베가스는 CAR T 세포의 의학적 잠재력이 암보다 더 확장될 수 있음을 보여준 최초의 과학자 중 한 명입니다. 저자들은 “uPAR 표적 CAR T 세포의 지속성과 단일 저용량 치료 후 효과의 지속성은 만성 병리학 치료를 위한 세놀리틱 CAR T 세포 접근법의 임상적 잠재력을 강조한다”고 결론지었습니다. 현재 연구실에서는 CAR T 세포가 쥐를 더 건강하게 살게 할 뿐만 아니라 더 오래 살게 하는지 조사하고 있습니다.