항노화 ( 라파마이신, 메트포르민, 세놀리틱) 약물

노화자체를 치료하는 접근방식은 노화의 증상치료에서 원인치료로 전환되고 있다. 노화의 근본 원인을 치료할 수 있다면 건강한 수명(healthy lifespan)이 연장될 것이다. 인간에 대한 노화연구가 시작되면서 임상연구 1차 유효성 지표로 수명연장을 제시하는 것은 어렵지만 더 나아가기 위해 수명(또는 건강수명)의 대리지표는 필요할 것이다. 최근, 노화치료 효과를 모니터링하기 위한 후보들은 CRP(c-reactive protein)와 같은 염증, 인 슐린과 같은 대사를 위한 혈액 생화학적 마커를 포함하고 있다. 이러한 바이오마커는 노화와 질병과 상관관계가 있어야 하며 생체내에서 쉽게 노출되고, 치료에 반응하고 질병과 비례한 변 화를 나타내야 한다. 단일 바이오마커 외에도, 컴퓨터를 이용한 빅데이터 분석, 인공지능 기반 분석, 그리고 기계학습 알고리즘의 개발은 노화의 복잡한 생체지표 개발에 크게 기여하고 있 다. Whole-genome DNA 메틸화, 전사체 변화 및 기타 오믹스 기반 분석이 포함된다. 또한, 표준 혈액 생화학마커 패널의 기계학습은 나이와 질병률을 예측할 수 있는 것으로 보인다

 

노화는 지금까지 노화의 특징이라고 불리는 9가지 생물학적 메커니즘(게놈 불안정성, 텔로 미어 마모, 후성 유전적 변화, 단백질 항상성 상실, 조절되지 않은 영양소 감지, 미토콘드리아 기능 장애, 세포 노화, 줄기 세포 고갈 및 변경된 세포 간 작용)에 의해 발생하는 것으로 알려 져 있다.2 조직, 세포 및 분자의 노화를 방지하려면 이러한 생물학적 노화 메커니즘을 조절할 수 있는 약물을 개발하는 것이다. 현재 가장 큰 가능성을 보여주는 두 가지 접근방식은 용도 변경(Repurposed) 약물과 세놀리틱(Senolytic)약물이다.

 

1. 라파마이신

라파마이신을 사용한 mTOR 억제는 동물모델에서 유망한 수명연장의 결과를 보여주었다. 효모(yeast), 예쁜 꼬마선충(C. elegans), 및 초파리(D. melanogaster) 뿐만 아니라 마우스 모델(수명이 짧은 돌연변이 쥐)에서 수명을 최대 3배 연장하며(Johnson SC, 2013) 설치류, 개, 영장류 및 인간에서 항노화를 예측할 수 있었다. 세포에서 단백질 생산 과정을 조절하는 단백질 mTOR를 억제하여 노화를 늦추며 2006년에는 인간의 노화와 모든 연령 관련 질병을 늦추는데 즉시 사용될 수 있다고 제안되어 노화방지 약물이 되었다. 이 라파마이신은 처음에 면역억제제로 분류되어 신장 이식환자를 치료하는데 사용되었던 약물이다.

mTOR 억제제로 6주간 264명의 노인을 대상으로 치료한 결과 항바이러스성 면역반응에 관 여하는 유전자가 치료군에서 유의하게 상향 조절되었으며 감염률이 위약 치료군에 비해 유 의하게 감소하였다. 또한 인플루엔자 백신에 대한 면역 반응은 혈구응집 억제 시험에서 항바 이러스 항체 반응이 증가하는 것으로 나타나 치료군에서 유의한 개선을 보였다(Mannick et al., 2018). 노화의 표적으로서 mTOR에 대한 추가 임상증거는 인간 피부의 노화에 대한 국소적 라파마 이신 치료시험이다. 40세 이상이고 피부의 노화 관련 광노화를 가진 17명의 피험자들은 8개 월 동안 같은 손의 등쪽에 라파마이신 함유 핸드크림을, 다른 손에 위약 핸드크림을 매일 또 는 격일로 바른 결과 라파마이신이 처리된 손은 p16이 감소하였고 콜라겐 VII 단백질은 증가 하였다. 이 결과는 라파마이신 치료가 잠재적으로 인간, 적어도 피부에서 노화방지 효과가 있 음을 나타낸다(Chung et al., 2019).

 

2. 메트포르민

메트포르민은 인슐린 민감성 항당뇨병 약물로 제2형 당뇨병 치료를 위한 1차 항고혈당제이 다. 그동안 53건의 연구에 대한 체계적인 검토를 바탕으로 항당뇨병 약물로서의 치료 효능 과는 별개로 메트포르민을 사용하면 암 및 심혈관 질환을 포함하여 노화의 가속화에 의한 병리적인 원인으로 인한 사망률이 감소하였다. 메트포르민은 분자수준에서 AMPK(AMPactivated kinase)를 활성화시킴으로써 ATP 수준과 ROS 생성을 감소시켜 항노화 효과를 보 여준다. 이러한 데이터가 메트포르민이 건강한 수명과 최대 수명 모두 향상시키는 데 기여할 것으로 보인다. 다만 일부 비임상 실험의 경우 인간의 당뇨 치료 수준보다 훨씬 높은 농도를 사용하였기 때문에 이에 대한 주의가 필요하다.7 연구자들은 노화 방지 약물로서 메트포르민의 임상시험을 수행하였다. MILES(Metformin In Longevity Study) 및 TAME(Targeting Aging with Metformin)을 포함한 임상시험은 노화 방지 약물로서 메트포르민의 잠재적 이점을 평가하기 위해 설계되었다. MILES는 ‘14년 10월에 시작되었으며 메트포르민(1700mg/일)이 근육과 지방의 생리학적 및 전사체 변화를 일으킬 수 있는지 여부를 확인하기 위해 당 내성 장애가 있는 14명의 노 인 참가자를 대상으로 수행되었다. MILES 시험의 데이터에 따르면 메트포르민은 대사 경로, 콜라겐 삼량체화 및 세포외 기질(ECM) 리모델링, 지방 조직 및 지방산 대사, 미토콘드리아, MutS, MSH2 및 MSH3를 포함하여 노화와 관련된 여러 경로를 변형시켰다. 이 연구결과는 메트포르민이 다양한 노화기전을 표적으로 삼고 있음을 강조한다.

TAME시험은 미국 내 14개 센터를 포함하여 3,000명의 인종적으로 다양한 비당뇨병 피험 자를 대상으로 6년 동안 메트포르민(1500mg)을 제공하고 3.5년 이상의 예상 추적기간을 적용할 예정이다. TAME의 목표는 1) 새로운 연령과 관련된 만성질환의 출현으로 측정한 임 상결과 2) 10m 이상의 보행속도로 측정된 이동성 변화와 같은 기능적 결과 및 인지능력 측 정 3) 염증과 세포노화에 대한 노화 바이오마커를 확인하는 것이다. TAME 시험 결과는 메트 포르민이 당뇨병이 아닌 개인에서 당뇨병을 제외한 연령 의존성 질병발병 위험을 감소시키 는지 여부에 대한 많은 통찰력을 제공하고 노화자체를 개별적으로 표적화하는 도구를 제공 할 것이라고 기대한다.7 또한, NCT04264897은 ’24년 4월에 완료될 예정이며 148명의 피험자를 대상으로 메트 포르민이 인슐린에 민감한 환자와 인슐린에 저항적인 환자에서 인슐린 민감성과 미토콘드 리아 기능에 미치는 영향을 비교하기 위한 실험이다. NCT02570672는 당뇨병 전증을 가 지고 1000mg 메트포르민으로 치료받은 65세에서 90세 사이의 120명을 대상으로 한 2 상 연구이며 노쇠여부가 표준평가를 사용해서 결정될 것이고 ‘24년 10월 완료 예정이다. NCT03107884는 ’22년 4월 완료될 예정이며 노인 대상의 메트포르민 치료가 지질의 축적, 염증, 인슐린 저항성 및 근육 손실로 장기 요양의 부정적인 효과를 상쇄하는지 여부를 결정하 기 위해 설계되었다.7 MILES 및 TAME을 포함한 임상시험의 전체적인 분석 및 후속 시험은 메트포르민이 제2형 당뇨병 치료제로서의 사용을 넘어서 건강수명과 수명을 모두 향상시키는 약으로의 사용을 촉진해야 하는지 여부에 보다 확실한 답을 제공할 수 있을 것이다.

 

3. 세놀리틱 약물

세놀리틱(senolytic)은 senescence(노화)와 lytic(파괴하다)에서 만든 합성어로, 몸에서 노화 세포를 없애는 물질이다. 노화세포의 축적은 노쇠, 심혈관 질환, 비만, 당뇨병, 인지기능 쇠퇴 및 다른 노화 그리고/또는 만성 질병 관련 장애와 연관되어 있으며 이는 노화 세포들이 개입 을 위한 대상이라는 것을 제안한다. 따라서 노화 세포를 제거하는 것은 노화를 억제할 수 있 는 주요한 방법중의 하나이다. 현재까지 46개의 세놀리틱 약물이 확인되었으며 그중에서 임 상시험에 사용되는 중요 약물들은 다사티닙, 케르세틴, 피세틴이다.8 세놀리틱을 사용한 초기 비임상 데이터는 여러 노화 및 질병 모델에서 가능성 있는 결과를 보 여줬다. 자연적으로 노화된 쥐에서 다사티닙과 케르세틴의 병용요법은 자연적으로 노화된 쥐에서 심장기능을 개선했고 방사선에 노출된 쥐에서는 운동능력을 향상시켰으며 가속노화 된 쥐에서는 노화관련 기능장애를 지연시켰다.8 세놀리틱의 첫 번째 인체대상 시험은 특발성 폐질환 환자 14명을 대상으로 수행하였고, 다사 티닙과 케르세틴 병용요법으로 치료한 후 신체기능 장애가 완화됨을 확인하였다(Justice et al., 2019). 또 다른 초기 임상시험에서는 당뇨병성 신장 질환 환자의 지방조직에서 노화세 포를 감소시켰으며(Hickson et al., 2019) 최근 알츠하이머질환에 대한 임상1상 시험이 완 료되었다(Gonzales et al., 2021). 세놀리틱의 첫 번째 임상시험은 안전성과 초기 효능 데이 터를 제공하였으며 그 이후 세놀리틱을 사용한 많은 실험이 계획되어 있다.

 

잠재적인 노화약물인 라파마이신, 메트포민 그리고 다사티닙은 이미 허가된 약들이므로 상 대적으로 독성과 같은 부작용의 우려가 적고, 또한 안전성과 내성이 이미 확인되어 임상 시험 을 빨리 진행할 수 있었다. 그러나 치료 기간이 장기간 지속되면 부작용을 고려해야 하며(예: 다사티닙은 위장 출혈과 간 손상을 유발할 수 있음) 이를 피하기 위한 접근방식도 제안되고 있다. 약물은 종종 제한된 치료범위를 가지며 너무 용량이 적으면 효과가 없고 너무 많으면 독성을 유발한다. 일부 노화방지 치료의 시작은 조기 시도가 필요할 수 있고 대상이 이미 고 령인 경우 비효율적일 수 있다. 다른 치료형태는 노인에게서 긍정적인 결과를 나타내지만 젊 은 대상에서 원치 않는 유해한 부작용을 일으킬 수 있다.

 

늙는다는 것은 우리 몸을 구성하는 세포들이 노화된다는 것이다. 세포는 시간이 흘러 나이가 드는 것 이외에도 다양한 자극이나 심한 스트레스 등에 의해 더 빨리 노화될 수 있다. 노화가 일어난 세포는 일반 세포보다 조금 커지며, 세포 분열이 정지되고, 잘 죽지 않는 등의 특성을 가지게 된다.

나이가 들면 우리 몸 곳곳의 조직에는 노화 과정에 들어간 세포들이 점점 더 늘어나게 된다. 이런 세포들은 원래 가지고 있던 정상적인 섬세한 기능들을 제대로 하지 못한다. 뿐만 아니라 염증 유발 물질을 분비해 인근 정상 세포들에 염증을 일으키고, 이들 세포들 역시 비가역적인 노화 상태에 들어가도록 한다. 이와 같은 과정을 통해 노화와 관련된 염증은 끊임없이 지속될 수 있다.

노화 과정이 만성 염증이라는 것은 잘 알려진 사실이다. 조직 속 세포들의 노화와 염증이 지속되면 조직은 그 정상적인 기능을 잃게 되며, 악성 종양이나 동맥경화증, 골다공증 등 여러 만성질환의 발생과 진행에도 큰 영향을 미친다.

이처럼 노화 상태의 세포들이 축적되면 신체 조직의 노화와 기능 상실에 큰 영향을 미친다. 이들 세포를 선택적으로 제거하면 노화에 의한 조직 전체의 염증은 줄어들 것이다. 비정상적으로 빠르게 진행되던 조직 전체의 노화도 정상적인 속도로 느려질 것이다. 이를 통해 노화의 진행을 억제할 수 있을 것이다. 이와 같은 가정 하에 여러 연구들이 이루어지고 있다.

식물성 플라보노이드인 케르세틴이라는 물질과 백혈병 치료제로 사용되는 항암제인 다사티닙을 같이 사용하면 노화 상태에 있는 세포들만 선택적으로 사멸한다. 이러한 효과를 다양한 만성질환 치료에 활용하고자 하는 연구들이 많이 진행되고 있다. 약물 대신 다양한 유전자 치료 기술을 활용한 연구도 활발하다.

2021년 12월, 일본 도쿄 준텐도 의과대학의 과학자들이 단 한 번의 백신 주사로 몸의 면역 체계를 활성화해 노화 상태의 세포들을 선택적으로 제거하고, 이를 통해 몸 조직의 노화 속도를 늦춰 건강 수명을 연장할 수 있다는 연구 결과를 동물 실험에서 확인하고 학계에 발표했다. 이들이 사용한 펩타이드 백신 주사는 별다른 부작용을 초래하지 않았다고 한다. 펩타이드 백신 대신에 유전자 치료 기술을 활용한 항노화 유전자 백신도 연구되고 있으며, 현재 전 세계의 수많은 과학자들이 이 기술을 실용화하기 위해 노력하고 있다.

가까운 미래에 항노화 백신이 개발된다면 주사 한 번으로 전신이 젊어지면서 노화와 관련된 여러 질병도 호전되고, 수명 역시 획기적으로 연장될 수 있을 것으로 기대된다.