질병의 신비를 풀어내는 '유전자 사막'

소위 '정크' DNA라고 불리는 이러한 영역의 돌연변이는 크론병에서 암에 이르기까지 다양한 질병과 관련이 있는 것으로 점차 밝혀지고 있습니다.

2003년 인간 게놈 프로젝트가 완료되었다고 선언된 이후 , 과학자들은 30억 개의 유전자 코드 중에서 질병에 중요한 역할을 할 수 있는 새로운 영역을 찾아내고자 노력해 왔습니다.

이전보다 훨씬 더 빠르고 저렴하게 전체 게놈 샘플을 분석할 수 있는 기술의 도움으로 수많은 게놈 범위 연관 연구(GWAS)가 발표되었으며, 이를 통해 다양한 만성 질환과 관련된 유전적 변이를 확인할 수 있었습니다.

많은 유전학자에게 실망스러운 점은 이것이 쉬운 부분이라는 것입니다. 훨씬 더 어려운 부분은 이것이 어떻게 관련이 있는지 이해하는 것입니다. 예를 들어, GWAS는 215개의 다른 염색체 부위 에서 염증성 장 질환과 관련된 DNA 세그먼트를 식별했지만 과학자들은 그 중 4개에 대한 정확한 메커니즘만 정확히 지적할 수 있었습니다.  

가장 큰 과제 중 하나는 이러한 DNA 조각 중 다수가 소위 유전자 사막에 있다는 것입니다. 유전자 사막은 처음에는 관련성이 없는 것처럼 보였던 유전체의 일부로, 무시할 수 있는 유전적 "쓰레기"입니다. 결국 인간 유전체의 2% 미만이 단백질을 생성하는 유전자를 코딩하는 데 전념하는 반면 나머지 98%의 대부분은 명확한 의미나 목적이 없습니다.

"당신은 '아, 여기 정말 중요한 연관성이 있고, 여러 다른 질병의 위험을 증가시킨다'고 말할 것입니다." 런던의 프랜시스 크릭 연구소에서 연구 그룹을 운영하는 임상 과학자 제임스 리가 말합니다. "하지만 실제로 그 DNA 조각을 살펴보면, 거기에는 아무것도 없습니다."

인간 게놈 프로젝트는 처음으로 전체 인간 게놈을 시퀀싱했지만 수십 년 후에도 일부 DNA 구간은 여전히 ​​수수께끼로 남아 있습니다(출처: Getty Images)

유전자 사막은 오랫동안 의학계에서 가장 난해한 분야 중 하나였지만, 과학자들은 유전자 사막의 명백한 목적과 존재 이유에 대한 정보를 천천히 수집해 나가고 있습니다.

최근, 크릭 연구소의 리와 동료들은 chr21q22라는 특정 유전자 사막에 대한 새로운 연구를 발표했습니다. 유전학자들은 이 유전자 사막에 대해 10년 이상 알고 있었습니다. 왜냐하면 이 유전자 사막은 염증성 장 질환( IBD )에서 강직성 척추염 으로 알려진 척추 관절염의 한 형태에 이르기까지 최소 5가지의 다른 염증성 질환과 관련이 있기 때문입니다 . 그러나 그 기능을 해독하는 것은 항상 애매한 것으로 판명되었습니다.

그러나 처음으로 크릭 과학자들은 chr21q22에 인핸서가 들어 있다는 것을 보여줄 수 있었습니다. 인핸서는 근처 또는 먼 유전자를 조절할 수 있는 DNA 세그먼트로, 그들이 만드는 단백질의 양을 늘릴 수 있습니다. 리는 이러한 행동을 "볼륨 다이얼"이라고 부릅니다. 더 깊이 파고들어, 그들은 이 인핸서가 대식세포라고 불리는 백혈구에서만 활성화되어 이전에는 거의 알려지지 않았던 ETS2라는 유전자의 활동을 늘릴 수 있다는 것을 발견했습니다.

대식세포는 죽은 세포를 청소하거나 유해한 미생물과 싸우는 데 중요한 역할을 하지만, 신체가 너무 많이 생산하면 염증성 또는 자가면역 질환을 유발하여 영향을 받는 조직으로 넘쳐나서 조직을 공격하는 유해 화학 물질을 분비합니다. 새로운 연구에서는 대식세포에서 ETS2가 증가하면 사실상 모든 염증 기능이 높아진다는 것을 보여주었습니다.

Lee는 그것을 "염증의 중심 조정자"라고 설명합니다. "우리는 피라미드 꼭대기에 대식세포에게 이런 식으로 행동하라고 말하는 무언가가 있어야 한다는 것을 꽤 오랫동안 알고 있었습니다."라고 그는 말합니다. "하지만 그것이 무엇인지는 결코 알지 못했습니다. 이것의 가장 흥미로운 부분은, 우리가 어떤 식으로든 그것을 표적으로 삼을 수 있다면, 우리는 이러한 질병을 치료할 새로운 방법을 가질 수 있을 것입니다."

유전자 사막은 단백질을 코딩하지 않는 소위 유전적 "쓰레기" 영역이지만 질병에 중요한 역할을 할 수 있습니다(출처: Getty Images)

하지만 유전자 사막이 우리에게 그토록 많은 해를 끼칠 수 있다면, 그것이 왜 우리 DNA에 존재하는 걸까?

시간을 거슬러 올라가면, Crick의 고대 유전체학 연구실에 있는 Lee의 동료들은 질병을 유발하는 chr21q22 돌연변이가 50만 년에서 100만 년 전 사이 어딘가에 인간 유전체에 처음 들어왔다는 것을 보여줄 수 있었습니다. 이 특정 DNA 변화는 너무 오래되어서 네안데르탈인의 유전체와 호모 사피엔스 의 일부 조상의 유전체에도 존재했습니다 .

원래 목적은 신체가 이물질 병원균과 싸우는 것을 돕는 것이었습니다. 결국 항생제가 발명되기 전에는 ETS2를 통해 높아진 염증 반응을 빠르게 켤 수 있는 것이 매우 유용했습니다. "박테리아를 보고 처음 몇 시간 안에 대식세포 반응이 증가합니다."라고 Lee는 말합니다.

결과적으로 ETS2를 완전히 차단하면 IBD 환자가 향후 감염에 취약해질 수 있습니다. 그러나 Lee는 ETS2의 활성을 25~50% 낮추면 환자의 면역 억제를 지나치게 위험하게 만들지 않고도 강력한 항염 효과를 이끌어낼 수 있는 것으로 보인다고 말합니다. 이 이론은 아직 임상 시험에서 검증되지 않았지만 연구자들은 ETS2 신호 전달을 억제할 수 있는 항암제 계열인 MEK 억제제가 대식세포뿐만 아니라 IBD 환자의 장 샘플에서도 염증을 줄일 수 있음을 보여주었습니다.

이것은 IBD 환자를 위한 완전히 새로운 종류의 치료법으로 가는 새로운 경로를 나타내는 듯합니다. "이러한 MEK 억제제 약물 중 일부는 부작용이 있으며, 우리가 지금 시도하고 있는 것은 그것들을 더욱 표적화하고 안전하게 만들어 IBD와 같은 평생 질환의 경우, 실제로 환자에게 염증 과정을 끄고 실제로 훨씬 나아지게 할 수 있는 약물을 제공할 수 있게 하는 것입니다."라고 Lee는 말합니다. 

이제 크릭 연구자들은 chr21q22 유전자 사막과 관련된 나머지 네 가지 질병에 주목하고 있으며, ETS2 활동을 변경하면 이러한 질병을 유발하는 과도한 염증을 완화하는 데 도움이 될 수 있는지 확인하고 있습니다. 

"가장 중요한 것 중 하나는 원발성 경화성 담관염이라고 하는 염증성 간 질환입니다."라고 Lee는 말합니다. "간부전을 일으켜 사람들이 이식을 받아야 할 수 있기 때문에 특히나 심각한 질환입니다. 또한 간암을 일으킬 위험이 훨씬 더 높을 수 있으며, 이는 젊은 사람들에게 발생할 수 있습니다. 그리고 현재로서는 효과가 있는 것으로 입증된 약물이 하나도 없고, 환자에게 제공할 수 있는 것이 거의 없습니다."라고 그는 말합니다.

암에서 루푸스까지

과학자들은 또한 유전자 사막에 대한 연구가 종양 발달에 관련된 다양한 경로에 대한 이해를 높이는 데 도움이 되는 중요한 정보를 제공할 것이라고 예측합니다.

예를 들어, 암 연구자들은 자궁경부암에 기여하는 것으로 알려진 8q24.21이라는 유전자 사막을 정확히 찾아냈습니다  . 이 질병의 주요 원인인 인간 유두종 바이러스가 유전체의 이 부분에 침투했기 때문입니다. 그렇게 하면서 바이러스는 잘 알려진 암의 원인인 Myc라는 유전자를 강화합니다. 연구에 따르면 8q24.21과 Myc 사이의 연관성은 여러 난소암, 유방암, 전립선암 및 대장암에서도 역할을 할 수 있다고 합니다. 

런던 암 연구소의 리처드 홀스턴은 많은 흔한 암의 유전적 위험에 기여하는 것으로 확인된 다양한 유전적 변이가 유전자 사막에서 발견되었다고 말합니다. 이러한 표적 유전자에 대한 지식은 약물 발견과 암 예방의 기회를 제공할 것입니다.

하지만 홀스턴은 IBD에 비해 이 지식을 암에 대한 새로운 치료법으로 전환하는 것이 더 어렵다고 지적합니다. 종양은 고정된 표적이 아니라 시간이 지남에 따라 지속적으로 진화하기 때문입니다. "이것이 과제인 반면, 크론병과 다른 장 질환과 같은 것은 진화하지 않습니다."라고 그는 말합니다.

런던의 프랜시스 크릭 연구소 과학자들은 게놈의 신비한 "유전자 사막"을 해독하려고 시도하고 있습니다(출처: Getty Images)

Lee는 Crick의 IBD 연구가 연구자들이 모든 종류의 자가면역 및 염증성 질환에 관련된 경로를 이해하는 새로운 방법을 찾을 수 있는 템플릿을 제공할 것이라고 낙관하고 있습니다. 이 연구소의 과학자들은 현재 루푸스와 같은 상태와 관련된 다른 유전자 사막을 조사하고 있습니다. 루푸스는 면역 체계가 신체 조직을 손상시켜 피부 발진 및 피로 와 같은 증상을 유발하는 질병입니다 .

스위스 바젤 대학과 같은 전 세계의 다른 연구 센터도 유전자 사막에서 단일 유전 돌연변이가 어떻게 일부 희귀 유전 질환으로 이어질 수 있는지 조사하고 있습니다. 3년 전, 바젤 과학자들은 이러한 돌연변이 중 하나가 근처 유전자에 미치는 규제 효과로 인해 사지 기형을 가진 아기를 낳게 할 수 있는 방법을 발견했습니다 .

Lee는 유전자 사막의 역할을 이해하면 궁극적으로 악명 높게 비효율적인 약물 개발 프로세스를 개선하는 데 도움이 될 것이라고 예측합니다. 그는 "이러한 질병에 대한 새로운 약물을 만드는 것은 엄청나게 실패합니다."라고 말합니다. "임상 연구에 들어가는 약물 중 약 10%만이 최종적으로 승인을 받기 때문에 90%는 사람들을 더 좋게 만들지 못하기 때문에 실패합니다. 하지만 개발 중인 약물이 실제로 유전학에 의해 지원되는 경로를 표적으로 삼고 있다는 것을 알고 있다면 그 약물이 실제로 승인될 가능성은 적어도 3~5배 더 높습니다."