종양 내부에 사는 박테리아

박테리아와 곰팡이는 종양 내부와 주변에 숨어 있는 것을 발견할 수 있습니다. 이 미생물 거주자는 암이 어떻게 발생하고 치료하는 방법을 이해하는 데 중요할 수 있습니다.

우리 몸은 다른 ​​생명체의 번성하는 서식지입니다. 우리의 내장 , 입, 코 및 피부는 건강에 이롭거나 나쁠 수 있는 다양한 미생물 군집을 지원합니다 . 그러나 최근 몇 년 동안 과학자들은 훨씬 더 놀라운 곳인 종양에서 미생물을 발견했습니다.

일반적으로 암은 오작동을 일으키고 통제할 수 없이 성장하는 환자 자신의 세포 덩어리라고 생각하는 것이 일반적입니다. 그들은 실제로 많은 다른 세포 유형의 공동체이며, 이것이 암이 치료하기 어려운 이유의 일부입니다. 건강한 조직도 해치지 않고 암을 표적으로 삼는 것은 어렵습니다.

그러나 종양은 또한 완전히 다른 생명체(박테리아와 진균)의 세포 집합체의 숙주 역할을 합니다. 일부는 종양 주변 환경에서 번성하고 다른 일부는 암세포 자체 내부에 살고 있습니다.  

그러나 최근까지 이러한 미생물이 종양에서 수행하는 역할은 명확하게 이해되지 않았습니다. 이제 과학자들은 이 종양 관련 미생물이 암 세포가 발달할 때 돕는 공범인지 아니면 종양에 갇힌 불행한 방관자인지 밝히기 시작했습니다. 그리고 답은 암을 치료하고 예방하는 새로운 접근법을 제공할 수 있습니다.

Fusobacterium nucleatum은 일반적으로 구강과 관련이 있지만 많은 종양에서도 발견됩니다(Credit: Alamy)

2017년 연구에서 이스라엘 Rehovot에 있는 Weizmann Institute of Science의 암 생물학자인 Ravid Straussman과 그의 팀은 인간 췌장암 내부에 사는 일부 박테리아가 일반적인 화학 요법 약물을 비활성화하여 종양을 보호할 수 있음을 보여 주었습니다 . 그들은 감마프로테오박테리아(Gammaproteobacteria)로 알려진 특정 종류의 박테리아가 방광, 유방 및 췌장에서 발견되는 암을 포함하여 여러 암을 치료하는 데 사용되는 약물인 젬시타빈을 분해할 수 있음을 발견했습니다. 이것은 종양이 약물에 대한 내성을 갖게 하는 데 도움이 되었습니다. 팀이 결장암에 걸린 쥐에게 박테리아를 주입했을 때 쥐의 암도 약물에 내성이 생겼습니다. 그러나 연구자들이 화학요법 약물과 함께 항생제를 생쥐에게 투여했을 때 내성이 사라졌습니다.

이러한 결과에 더하여 2019년 일본 도호쿠 대학의 한 팀이 발표한 연구에서는 화학 요법 약물 단독으로 치료받은 진행성 암 환자와 화학 요법 외에 항생제도 투여받은 환자를 후향적으로 조사했습니다. 기존 감염을 예방하거나 치료합니다. 그들 은 항생제 를 투여 받은 환자 들이 치료 에 더 나은 반응 을 보였다 . 이 연구가 이들 환자의 암 조직에 존재하는 박테리아의 양을 조사하지는 않았지만 연구자들은 항생제가 암 치료를 방해할 수 있는 종양 관련 박테리아를 제거했을 수 있다고 추측했습니다.

이 연구는 종양 내에서 무슨 일이 일어나고 있는지에 대한 감질나는 힌트를 제공합니다.

Straussman과 그의 팀은 이제 1차 치료에 실패한 췌장암 환자를 대상으로 한 임상 시험을 통해 이러한 연구를 기반으로 하기를 희망하고 있습니다. 그들은 항생제가 결과를 개선하는지 확인하기 위해 화학 요법 약물인 젬시타빈 과정과 함께 감마프로테오박테리아에 대해 작용하는 것으로 알려진 항생제를 환자에게 제공할 것입니다.

그러나 박테리아는 약물 치료로부터 종양을 보호하는 것 외에 암에서 다른 역할을 할 수도 있습니다.

2020년에 Straussman의 팀은 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암, 흑색종, 뼈 및 뇌의 7가지 암 유형에 걸쳐 1,500개 이상의 인간 종양을 조사했습니다. 그들은 모든 종양 유형이 암세포와 일부 면역 세포 내부에 사는 박테리아에 의해 침범되었음을 발견했습니다 . 서로 다른 종양 유형에는 뚜렷한 박테리아 군집이 있었습니다.

" 이러한 각각의 박테리아는 그들이 살고 있는 독특한 종양 미세 환경에 적응했습니다. " 라고 Straussman은 말합니다. " 폐암에서 우리는 담배를 피우는 사람들이 연기 관련 대사 산물인 니코틴을 분해할 수 있는 박테리아가 더 많다는 것을 보여주었습니다. 골암에서는 뼈 종양이 풍부한 대사 산물인 하이드록시프롤린을 대사하는 박테리아를 볼 수 있습니다."

많은 경우에 박테리아가 암세포를 통제함으로써 환자를 돕는지 여부는 여전히 불분명합니다.

예를 들어 일부 유형의 유방암에서 발견되는 박테리아는 유방암 의 위험을 증가시키는 것으로 알려진 발암 물질의 일종인 비산염을 해독할 수 있습니다 . 다른 사람들은 DNA를 손상시킬 수 있는 유해한 활성 산소 분자의 수준을 줄이는 데 도움이 되는 미코티올이라는 화학 물질을 생산할 수 있습니다.

그러나 어떤 경우에는 종양에 서식하는 박테리아가 실제로 암을 악화시킬 수 있다는 증거가 늘어나고 있습니다.

유방 종양의 일부 박테리아는 암 세포가 신체의 다른 부분으로 퍼지는 것을 더 쉽게 만들 수 있습니다.

Straussman은 "발암의 일부일 수 있음을 보여주는 점점 더 많은 논문이 나오고 있습니다."라고 말합니다. 박테리아는 또한  암세포를 표적으로 삼아 파괴하는 면역 체계의 능력을 변화시킬 수 있다고 그는 덧붙였다. "하지만 우리는 여기서 표면을 긁고 있습니다." 종양 내부의 박테리아가 암 진행 과정에 미치는 영향을 연구하기 위해서는 훨씬 더 많은 일이 필요하다고 그는 말합니다.

이미 몇 가지 단서가 있습니다. 예를 들어, 중국 과학자들의 2022년 연구는 유방 종양의 일부 박테리아가 암세포가 신체의 다른 부분으로 퍼지는 것을 더 쉽게 만들 수 있다고 제안합니다 . 연구자들은 생쥐의 혈액에서 순환하는 유방 종양 세포 안에 사는 박테리아를 발견했습니다. 이 순환하는 암 세포는 원발성 종양에서 떨어져 나와 신체의 다른 부분으로 이동하여 전이 및 성장할 수 있습니다. 그러나 종양 세포가 혈류에서 덜거덕 거리면서 스트레스에 노출되어 일부 세포가 분해됩니다. 

중국 연구원들은 이 이동성 종양 세포 내부의 미생물이 그들이 경험하는 스트레스로부터 그들을 보호하는 것처럼 보인다는 것을 발견했습니다. 그들은 세포 골격으로 알려진 내부 세포 지원 구조를 재구성하여 세포가 더 견고하도록 함으로써 이를 수행하는 것으로 보입니다. 과학자들이 생쥐의 종양에서 이 박테리아를 제거했을 때 종양은 전이 능력을 상실한 것처럼 보였지만 원발성 유방암은 계속 성장했습니다.

스위스 연구소의 종양학자 더글라스 하나한(Douglas Hanahan)은 "종양뿐만 아니라 장, 피부, 기타 점막 기관에 있는 특정 미생물이 종양의 성장과 진행을 촉진하거나 길항할 수 있다는 증거가 늘어나고 있다"고 말했다. 스위스 로잔에서 실험적 암 연구를 위해, 그리고 Hallmarks of Cancer: New Dimensions 의 저자입니다 . 그러나 사진은 흐릿하게 남아 있습니다. "경관이 매우 복잡하고 단서가 있지만 누가 무엇을 하는지에 대한 결정적인 명확성은 없습니다."

다른 연구에서는 잇몸 질환과 관련된 구강 세균인 Fusobacterium nucleatum을 살펴보았지만 여러 다른 암과 도 관련이 있을 수 있습니다 . 이 박테리아는 입에서 혈류를 통해 대장암 세포로 이동할 수 있는 것으로 보입니다 . 각 박테리아는 표면에 암세포 표면에 결합하는 특정 입자를 가지고 있어 암세포를 식민지화할 수 있습니다.

일단 자리를 잡으면 박테리아는 암세포를 죽이는 면역 체계의 능력을 방해함으로써 종양의 성장과 확산을 가속화할 수 있습니다. Fusobacterium nucleatum 이 생산하는 단백질은 인간 자연 살해 세포와 T 세포의 표면에 있는 분자 제어 메커니즘에 결합합니다. 두 가지 모두 종양에 대한 면역 체계 방어의 핵심 부분입니다. 이 결합은 암세포를 파괴하는 세포의 능력을 억제합니다 . 박테리아는 또한 암 세포가 화학 요법에 대한 저항력을 높이는 분자 무기를 사용합니다 .

또한 Fusobacterium nucleatum 의 DNA는 인간 유방암 샘플에서 발견되었습니다 . 이것은 그것이 신체의 다른 곳의 종양에도 영향을 미친다는 것을 암시합니다. 한 연구에서 유방암에 걸린 쥐에게 박테리아를 도입했을 때 질병의 진행과 확산을 가속화했습니다 . 생쥐에게 항생제를 투여하면 이를 방지할 수 있습니다.

암 치료에 항생제를 포함시키는 것이 유혹적으로 보일 수 있지만 그렇게 간단하지 않습니다. 우리 몸의 많은 미생물은 양성이거나 심지어 유익하기 때문에 무차별적인 항생제 치료는 득보다 실이 더 많을 수 있다고 Hanahan은 말합니다.

대신 연구자들은 종양과 관련된 미생물군 전체의 복잡성을 풀기 위해 노력해야 합니다. 전체 미생물 군집은 종양 내에서 찾을 수 있으며 예상치 못한 방식으로 서로를 지원합니다.

대장암과 관련된 많은 박테리아가 함께 작용하여 환자의 상태를 악화시킬 수 있습니다(Credit: Getty Images)

그러한 예 중 하나는 결장직장암 환자를 치료하는 데 사용되는 1차 화학요법 약물인 5-플루오로우라실(5-FU)을 중심으로 전개됩니다. 골칫거리인 Fusobacterium nucleatum 의 성장을 억제하는 것으로 보입니다 . 그러나 대장균( 장에서 발견되는 일반세균)의 특정 변종은 약물을 비활성화시킵니다.

미국 시애틀에 있는 Fred Hutchinson Cancer Center의 암 미생물학자인 Susan Bullman 이 이끄는 연구원들은 5-FU의 비활성 형태가 실험실 세포 배양에서 더 이상 암을 억제하지 않는다는 사실을 발견했습니다. 또한 더 이상 Fusobacterium nucleatum의 성장을 막지 못했습니다 . 이로 인해 Bullman과 그녀의 동료들은 5-FU 치료에 반응하지 않는 환자가 약물을 비활성화시키는 박테리아를 보유하고 있을 수 있다는 가설을 세웠습니다. 이 박테리아는 Fusobacterium nucleatum이 번성할 기회를 허용하여 환자의 상태를 악화시킬 수 있습니다. 적어도 33가지의 다른 유형의 암이 그들과 관련된 박테리아 군집을 가지고 있는 것으로 밝혀졌습니다 . 샌디에고에 있는 캘리포니아 대학교에서 그들의 DNA를 찾는 기술 덕분입니다. 연구원들은 이 기술이 환자의 혈액에서 독특한 종양 관련 박테리아의 DNA를 찾아 암을 진단하는 새로운 방법을 개발하는 데에도 사용될 수 있다고 믿고 있습니다.

이 연구의 배후에 있는 팀은 2022년 연구를 위해 Ravid Straussman과 협력하여 암에 서식하는 또 다른 유형의 미생물인 곰팡이를 밝혀냈습니다. 그들은 35가지의 서로 다른 유형의 암에서 곰팡이를 발견했으며 , 그 중 다수는 서로 다른 종의 조합을 수용했습니다.

Straussman은 "우리는 더 많은 박테리아가 있는 종양에는 더 많은 진균도 있고 더 적은 박테리아가 있는 종양에는 더 적은 진균이 있다는 것을 발견했습니다."라고 말했습니다. "우리는 이 시점에서 일부 종양이 미생물의 존재에 대해 더 제한적이고 일부는 더 관대하다는 가설을 세울 수 있습니다."

박테리아와 마찬가지로 이러한 곰팡이 중 일부는 종양에 유리하도록 면역 체계를 조작하는 것으로 보입니다. 곰팡이 Malassezia globosa는 한 형태의 췌장암 발병을 가속화하는 것으로 밝혀졌습니다 . Straussman과 그의 University of California, San Diego 동료들의 연구에 따르면 전체 생존 기간이 더 짧은 경향이 있는 유방암 환자에서도 동일한 곰팡이가 발견되었습니다. 다른 연구에서는 췌장암에 존재하는 일부 진균이 종양 성장을 촉진하기 위해 면역 체계의 일부를 장악한다는 사실을 발견했습니다 .

2022년 연구에 따르면 칸디다 진균 이 풍부한 위암은 염증을 촉진하는 종양 유전자의 발현이 증가하고 칸디다 DNA가 풍부한 결장 종양은 전이될 가능성이 더 높은 것으로 나타났습니다. 연구를 수행한 코넬 대학의 미생물학자인 일리얀 일리예프( Iliyan Iliev) 는 " 칸디다균 의 증가된 수가 장 상피 장벽(장을 감싸고 있는 세포)의 손실과 관련이 있을 수 있기 때문일 수 있습니다"라고 말했습니다 .

이러한 발견의 빠른 속도에도 불구하고 종양과 그 안에 사는 미생물 사이의 관계에 대한 많은 질문이 여전히 남아 있습니다. 미생물이 처음에 종양 발달에 역할을 합니까? 아니면 단순히 암에 걸린 집을 발견했을 때 보호하기 위해 적응한 기회주의적 거주자입니까? 그리고 이 미생물 군집을 활용하여 암과의 싸움에서 우리를 도울 수 있습니까?

앞으로 몇 년 동안 종양 미생물을 표적으로 삼는 것이 암세포 자체를 쫓는 것만큼 중요해져서 조기 진단과 새로운 치료법으로 이어질 수 있습니다. 그러나 그 작업은 이제 막 시작되었을 뿐입니다.